Clínica Dr. Lucas Moura

Especialista em Endocrinologia pela Universidade de São Paulo | CRM 125.324
CLÍNICA MÉDICA RQE 36686 | ENDOCRINOLOGIA & METABOLOGIA RQE 36687
Fisiopatologia da Obesidade
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Abaixo de 17 | Muito abaixo do peso
Entre 17 e 18,49 | Abaixo do peso
Entre 18,5 e 24,99 | Peso normal
Entre 25 e 29,99 | Acima do peso
Entre 30 e 34,99 | Obesidade I
Entre 35 e 39,99 | Obesidade II (severa)
Acima de 40 | Obesidade III (mórbida)

A fisiopatologia da obesidade passa por diferentes sistemas, sendo complexa e multifatorial, resultante do controle inapropriado do balanço energético.

Introdução
É evidente o aumento da prevalência da obesidade no último século. Inicialmente nos indivíduos e países de maior renda, em seguida nos países em desenvolvimento e pessoas de baixa renda. Ao mesmo tempo em que era predominante nos adultos, hoje vemos uma crescente epidemia nos adolescentes e crianças, todos cercados por um ambiente obesogênico, caracterizado por alimentos baratos, com alta palatabilidade e densa carga calórica, e submetidos cada vez menos ao gasto de energia diária.

Registros do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE) de 2009 mostram excesso de peso em metade dos homens e das mulheres, excedendo em 28 vezes a frequência do déficit de peso no sexo masculino, e em 13 vezes no sexo feminino. O diagnóstico de obesidade foi feito em 12,5% dos homens e em 16,9% das mulheres. Dados americanos mostram que um terço dos americanos apresenta obesidade, sendo hoje a principal causa de mortalidade, morbidade e redução da qualidade de vida. Ainda de acordo com o U.S. Department of Agriculture (USDA), nos últimos 40 anos observou-se que houve um aumento de 20% (425Kcal/dia) na ingestão calórica diária média, coincidindo com o rápido incremento na prevalência da doença.

A fisiopatologia da obesidade passa por diferentes sistemas, sendo complexa e multifatorial,  resultante do controle inapropriado do balanço energético. Assim, quando falamos de causa não podemos esquecer os diferentes fatores envolvidos: 
1) Ambiental, responsável por hábitos familiares e populacionais como parte do aprendizado alimentar de novas gerações; 
2) Social e cultural, a alimentação como parte de costumes e rituais milenares, influenciando diretamente o apetite, a recompensa e o prazer ligados ao ato de comer; 
3) Sistemas hormonais central e periférico, determinantes na homeostase do complexo sistema fisiológico energético, controlando fome e saciedade, 
4) Genético, demonstrado por fatores inatos e não ambientais, que uma grande parte dos indivíduos permanecem magros e resistentes à pressão do ambiente promotor da obesidade, por outro lado, muitos são mais susceptíveis ao ganho excessivo de peso, o que ocorre com grande variabilidade(2).

A obesidade, como uma doença crônica e complexa, é objeto de suposições e mitos, muitos já esclarecidos cientificamente, porém ainda presentes no imaginário de pacientes e de profissionais da área da saúde.

Neste capítulo mostraremos os fatores relacionados ao processo de desequilíbrio crônico no metabolismo energético, ou seja, ao acúmulo da gordura, estruturados em 4 pontos principais: ingesta excessiva de calorias, baixo gasto de energia, formação e estocagem de gordura aumentados e menor oxidação de gorduras.

Excesso de calorias
Basta haver um consumo maior que o gasto diário de energia, e o corpo estará evolutivamente preparado para a estocagem desse alimento na forma de energia, principalmente na célula adiposa, especializada no trabalho de captação, armazenamento e liberação dessa energia nas diferentes etapas do metabolismo energético.

Newburgh L.H. et al, em sua publicação de 1929 intitulada “The Nature of Obesity ” , já mostrava que todo e qualquer indivíduo, com ou sem excesso de peso, quando submetido a restrição calórica, passa a ter um déficit de peso conforme os cálculos previstos, e o contrário também é verdadeiro, isto é, quando há excesso de energia, ocorre naturalmente uma elevação do peso.

Hoje, ao contrário do que ocorria na década de 30, a obesidade é uma epidemia, e sem sombra de dúvidas somos expostos e submetidos a um excesso contínuo de calorias em nossa alimentação, fato este diretamente responsável pelo aumento da doença a cada dia. Dados americanos mostram um excesso médio de 425 Kcal/dia em relação a década de 70, como dito anteriormente.

A homeostase do sistema energético é obtida quando uma certa quantidade de energia é mantida. Há consenso que esse sistema responde prontamente quando a massa de gordura reduz, aumentando a fome e acarretando uma queda na sinalização da leptina, resultando no retorno da gordura corporal anterior ao emagrecimento. Nesse modelo, a obesidade é vista como uma condição em que há uma defesa do organismo para níveis cada vez maiores de gordura, ou seja, adaptações no sistema de regulação energético que permitem o aumento contínuo e gradativo do peso.

Os métodos de avaliação da ingesta alimentar são pouco acurados, mas sabe-se através de estudos observacionais, que indivíduos obesos tendem a subestimar sua ingesta alimentar entre 34-54%, enquanto que indivíduos magros reportam 0-20% menos do que a ingesta real.

Sabe-se que o gasto energético é diretamente proporcional ao peso, pois além de apresentar mais massa de gordura, indivíduos obesos apresentam também mais massa marga, que é o principal determinante do metabolismo de repouso e de 24 horas. Portanto, logo que ocorre uma aumento do peso, proporcionalmente ocorre um aumento do gasto energético, reequilibrando gasto e dispêndio de energia, desta vez em patamares superiores ao anterior. É fato que adultos obesos comem mais, porém fica claro que apresentam também um metabolismo energético maior, decorrente do excesso de peso. 
Existem muitos questionamentos quanto ao tipo ideal de dieta, e se há vantagem ou desvantagem no processo de engorda e emagrecimento, diante dos diferentes tipos de alimentos ingeridos.

Em relação ao tipo ideal de dieta considerando o macronutriente predominante, estudos da década de sessenta em diante, tem mostrado que dietas balanceadas e com proporções equilibradas de proteínas, carboidratos e gorduras são superiores às dietas restritivas em determinado nutriente, não pela maior ou menor perda de peso, mas sim pelo fornecimento completo de vitaminas e minerais, além da maior aceitação a médio e longo prazos. 
Sabe-se que o balanço entre os diferentes tipos de alimentos (pirâmide alimentar) e a  redução dos alimentos excessivamente calóricos e desprovidos de vitaminas, minerais e proteínas, como refrigerantes, pipoca, salgadinhos, doces, chocolates, pode proporcionar a dieta ideal na ingesta calórica.
Estudos em ratos mostraram que nas fases precoces do desenvolvimento da obesidade, níveis baixos de inflamação ocorrem no hipotálamo e induzem localmente uma resistência à leptina e insulina, hormônios sabidamente anorexígênicos, levando consequentemente a uma desregulação nos mecanismos de fome e saciedade.

Saciedade, saciação, fome e prazer de comer são mecanismos fisiológicos que estão diretamente relacionados à ingestão alimentar, e seu desbalanço pode levar ao excesso de calorias ingeridas. 

A regulação destes mecanismos e sua interação com o sistema nervoso central não serão abordados em detalhes neste capítulo, mas certamente são fenômenos muito mais complexos do que os supostos e que ainda estão muito longe de serem totalmente reconhecidos.

Composição Corporal
O ganho de peso consequente ao excesso de calorias ingeridas, resulta em padrões variados de acúmulo da gordura corporal: androide, ginecoide e globalizada. 

A primeira, sabidamente mais comum no sexo masculino, com acúmulo de gordura predominantemente visceral, apresenta caracteristicamente um aumento associado do risco cardiovascular, já a segunda, prevalente no sexo feminino, costuma vir associada a problemas da imagem corporal, osteomusculares e insuficiência venosa periférica.

Aqueles com um acúmulo globalizado de gordura corporal, podem ou não apresentar as conhecidas características da síndrome metabólica e resistência insulínica, sendo em muitos casos, “metabolicamente normais”, ou seja, não cursam com o surgimento de hipertensão, resistência insulínica, hiperglicemia e inflamação. 

No parágrafo acima citamos a classificação fenotípica mais tradicional dos portadores de excesso de gordura, no entanto, com os avanços nos métodos de quantificação da gordura e análise de marcadores séricos de inflamação e resistência insulínica, sabemos que medidas e classificações estáticas da obesidade, como o IMC e padrões gerais de acúmulo de gordura, tem um peso menor  quando queremos individualizar e pormenorizar os diferentes padrões da obesidade. 

Somamos a isso novas características dos portadores de obesidade, as chamadas características funcionais, que demonstram não só o acúmulo de gordura, mas também onde está acumulada, qual o impacto funcional no metabolismo e as consequências diante da perda de peso. 
Dessa forma, classificamos o fenótipo dos indivíduos obesos quanto ao seu aspecto funcional, chamado “fenótipo funcional”, levando-se em conta o aparecimento ou não de um estado inflamatório e da síndrome metabólica. 

Por outro lado podemos usar a classificação também quanto ao fenótipo físico”, com os padrões de acúmulo de gordura e composição corporal já citados.

O fenótipo da obesidade é multivariado, e também pode ser caracterizado pelas medidas de gordura corporal total e por segmentos corporais, gordura visceral e hepática, massa magra corporal, ao invés de utilizarmos o IMC apenas. A distribuição da gordura corporal, seja andróide, globalizada ou ginecóide, visceral ou não visceral (subcutânea), tem importantes determinantes genéticos. 

Baixo gasto calórico
A crescente redução do gasto calórico individual, historicamente comprovada, é sem dúvida um dos fatores contribuintes para o avanço da obesidade. Hábitos sedentários aumentam proporcionalmente ao ganho de peso e a idade.

Sabemos que o gasto energético total compreende o gasto energético de repouso (aproximadamente 60 - 70% do total), que representa a energia despendida nos processos metabólicos utilizados na manutenção da temperatura corporal, nos gradientes iônicos através das membranas, na mobilidade e secreção gastrintestinal, e na função muscular cardíaca e respiratória. 

A termogênese alimentar (aproximadamente 10% do gasto energético total), representa a energia necessária para a digestão alimentar, o transporte e depósito destes nutrientes. 

Por último, a energia gasta com as atividades físicas  (aproximadamente 20 - 30% do gasto energético total), representa o gasto na forma de atividade física, sendo o mais variável dentre os indivíduos, incluindo a atividade física voluntária e involuntária, e é neste componente que tem se observado redução gradual ao longo das últimas décadas, devido aos avanços tecnológicos, permitindo menos esforço físico para inúmeras atividades do dia-a-dia, levando ao desequilíbrio energético e ganho de peso.

Diferentes fatores são responsáveis pelas variações individuais de metabolismo, entre eles o peso total, a massa magra (principal responsável pelo gasto energético de repouso), a gordura corporal, idade e sexo, sendo estes responsáveis por 80% da variação no metabolismo de repouso entre as pessoas. 
Embora os motivos que expliquem todas diferenças no gasto energético ainda não estejam totalmente esclarecidos, sabemos que fatores genéticos também podem influenciar as taxas metabólicas.

O aumento no peso corporal é seguido de uma elevação no gasto energético total, e o inverso é verdadeiro, algo que parece fazer parte do sistema de homeostase energética na tentativa de manter o equilíbrio entre gasto e consumo. 

Estudos em índios Pima mostraram que indivíduos com taxas de metabolismo basal relativamente baixas, quando ajustadas para sexo, idade, massa magra e gordura, tiveram um maior risco para ganho de peso, responsável por 40% do excesso de peso aproximadamente. No entanto, quando acima do peso, o metabolismo destes mesmos indivíduos permaneceu normal, e até mesmo relativamente alto em alguns casos.

Weyer e colaboradores,  através de estudos clínicos longitudinais em índios Pima acompanhados por 3,5 anos, e analizados em diferentes momentos do seguimento, através de calorimetria direta e quociente respiratório ( relação da quantidade de O2 consumido pelo CO2 produzido na utilização de carboidrato e gordura para gerar energia), mostraram que a longo prazo, os mecanismos de defesa do corpo para resistir ao ganho de peso, através de um maior gasto de energia e maior oxidação de gordura, são relativamente fracos e facilmente superados por aumentos pequenos na ingesta alimentar, da mesma forma, grandes perdas de peso durante longos períodos, não são acompanhadas de uma redução significativa do metabolismo energético, ocasionalmente implicada na recidiva da obesidade durante o tratamento. 

Estas adaptações variam entre os indivíduos, podendo explicar a diferença de resultados na perda e ganho de peso quando submetidos a dietas padronizadas (8). Inúmeros estudos mostraram que baixas taxas de gasto de energia e diminuída oxidação de gordura, são fatores preditores do ganho de peso, mas outros fatores também estão implicados nas variações interindividuais do metabolismo e quociente respiratório; assim, podemos citar: mudanças na concentração plasmática de hormônios tireoideanos e sexuais, atividade do sistema nervoso autônomo, concentração de insulina e ácidos graxos plasmática, e ainda tolerância à glicose, tendo cada um destes mostrado sua influência no metabolismo energético em estudos clínicos prévios. 
Somado a disfunção do metabolismo energético de indivíduos obesos, ao que tudo indica, a população através do fácil acesso aos alimentos tem consumido mais do que o gasto energético necessário para manter o peso estável.

Temperatura corpórea
Sabe-se que o set point central de controle da temperatura corporal pode ser controlado conforme maior ou menor interesse do corpo na conservação de energia, mas há dúvidas em quão importante é a regulação da temperatura corporal (termogenesis adaptativa) na manutenção do peso e desenvolvimento da obesidade.

Em roedores, o tecido adiposo marrom (TAM) é presente e importante contribuinte para a termogênese, mas em humanos, estudos do século 20 não mostraram essa mesma contribuição. 

Estudos atuais mostram que o TAM está localizado principalmente nas regiões supraclaviculares, perirenal /adrenal, paravertebral e ao redor dos grandes vasos e seus ramos principais, também apresenta-se difusamente entre os tecidos adiposo e músculo esquelético.  Em maior quantidade no recém nascido, e pouco encontrado no corpo de um adulto, apresentando variações conforme sexo, idade e peso.

Sua adipogênese é um processo regulado por diferentes fatores de crescimento e transcricionais, assim como por estímulos térmicos do meio externo.
Caracteriza-se por apresentar grande quantidade de mitocôndrias que são as responsáveis por sua coloração marrom. Altamente vascularizado e inervado por fibras do sistema noradrenérgico, apresenta como característica própria a presença da proteína desacopladora 1 (UCP1 - uncoupling protein 1), principal responsável pela capacidade deste de tecido na geração de calor, por realizar a oxidação das próprias reservas energéticas da célula, desviando a produção de energia na forma de ATP, para gerar calor.

Como resposta ao frio a noradrenalina induz o processo de termogênese no TAM, aumentando a expressão de UCP1. Alguns trabalhos mostram que ratos induzidos ao ganho de peso, apresentam aumento da massa de TAM e sua ativação, resultados em concordância com os estudos que mostram aumento do metabolismo em resposta ao ganho de peso, sendo parte de um mecanismo de defesa através da maior dissipação de energia para compensar o excesso de peso.

Estudos com ablação genética do TAM e receptores beta adrenérgicos levaram ao ganho de peso e suas comorbidades.  Kozak e cols refutam essas hipóteses, mostrando que o consumo de oxigênio em ratos UCPI -/- e ratos UCP1 +/+ permaneceram iguais após serem submetidos a uma dieta hipercalórica, indicando um aumento da termogênesis independente da expressão de UCP1.

Outros genes (PGC1alfa, DIO2, PRDM16) estão altamente expressos no TAM e sua função está diretamente ligada a produção de calor, determinante na manutenção da temperatura corporal.
O ganho de peso é variável entre os indivíduos e diferentes fatores estão envolvidos, digestão e absorção dos alimentos, microbiota intestinal, a composição do peso ganho (massa magra e massa gorda), tipo de alimentação e eficiência energética das mitocôndrias, tudo isso dificultando a análise isolada do papel do TAM no processo de termogênese e regulação do peso.

No presente, o melhor entendimento sobre o desenvolvimento e regulação do TAM tem gerado entusiasmo nas pesquisas, em busca de novos alvos para o aumento do TAM e/ou sua atividade.

Aumento da Lipogênese
O Adipócito é uma célula especializada no armazenamento de energia na forma de triglicerídeos, que quando oxidado, libera mais que o dobro da energia dos carboidratos e proteínas. Sua principal fonte de trglicerídeos é proveniente da dieta (quilomícrons) e das partículas de VLDL de origem hepática, o armazenamento final após ação da enzima Lipoproteína Lipase (LPL) existente nos capilares ocorre na forma de ácidos graxos, que se unem ao Glicerol, produto de metabolização de glicose.

O adipócito também possui a capacidade de captar ácidos graxos circulantes, diretamente do plasma, independente da ação da LPL.
Insulina e cortisol aumentam a atividade desta enzima, ao contrário, catecolaminas, hormônio do crescimento e testosterona a diminuem.
No indivíduo obeso, há estudos que evidenciam maior atividade da LPL, mas a relação de causa ou efeito da obesidade não foi determinada, podendo estar diretamente relacionado a um simples aumento dos níveis de insulina em consequência do excesso de calorias na forma de carboidratos por exemplo.

O excesso de gordura e seus produtos (ácidos graxos livres e citocinas inflamatórias) no tecido muscular, causam impacto na capacidade metabólica nas pessoas com obesidade, levando a baixa capacidade oxidativa e redução da oxidação lipídica, favorecendo o acúmulo de gordura.
Diante do acúmulo exagerado de gordura, ocorre o surgimento da resistência insulínica e inflamação, com prejuízos no metabolismo da glicose, lipídico e na síntese protéica, manifestando-se até mesmo na forma de sarcopenia por exemplo no idoso.

Menor oxidação da gordura

Logo que necessária a utilização da gordura, diferentes processos metabólicos são desencadeados.
Os triglicerídeos até então armazenados nos adipócitos são hidrolisados e convertidos em ácidos graxos, através da enzima lipase hormônio sensível, e liberados para utilização na circulação, este processo é chamado lipólise. 

Diferentes hormônios estão envolvidos, sendo insulina e catecolaminas os principais deles, o primeiro um potente inibidor e o segundo um estimulador do processo de lipólise.

Sabe-se que os carboidratos e as gorduras competem entre si como fonte direta de energia nos diferentes tecidos, e que há uma inibição na utilização de ácidos graxos como substrato quando os carboidratos são oxidados, e vice-versa .

Estudos longitudinais, mostram que indivíduos com QR aumentado (oxidação de carboidrato preferencial) são 2,5 vezes mais propensos ao ganho de 5kg ou mais, do que os indivíduos com QR baixo (oxidação de gordura preferencial), assim, “queimadores de carboidrato” tendem a conservar mais gordura ao longo do tempo, e ganhar peso com mais rapidez do que os “queimadores de gordura”. Por outro lado, diante do ganho de peso, muitos indivíduos passam a um aumento do metabolismo, redução do QR e da sensibilidade a insulina, servindo até certo ponto como mecanismos limitantes ao contínuo ganho de peso.

Genética
A transmissão familiar da obesidade é bem conhecida, assim como, hábitos de vida, dieta e muitos outros aspectos do estilo de vida, por isso, métodos que analisem separadamente fatores genéticos e ambientais são necessários. É muito claro também, que a maneira como determinada característica genética se manifesta, depende do ambiente onde o indivíduo está inserido.

Apesar de raras, mutações genéticas únicas podem causar obesidade, e muitos dos conhecimentos hoje adquiridos vieram do estudo das síndromes monogênicas da obesidade, em que apresentam mutações com perda de função nos genes envolvidos nos circuitos de sinalização da leptina.(5)
Fatores hereditários (genéticos e epigenéticos) são responsáveis por cerca de 45 a 75% da varaiabilidade do IMC nas populações, já as alterações monogênicas são implicadas em menos de 5%. Dessa forma, a susceptibilidade à obesidade parece ter um traço poligênico.
Além da genética não podemos esquecer de fatores epigenéticos e do desenvolvimento, como desnutrição intrauterina e ingesta calórica materna excessiva que se mostram correlacionadas à obesidade na vida adulta, assim como, crianças nascidas de mães obesas apresentam maior risco de serem obesas em relação às crianças nascidas de mães magras.

Perda de peso antes da gestação, em pacientes submetidas à cirurgia bariátrica mostrou diminuição do risco de obesidade nos filhos, sugerindo que independente da predisposição genética, fatores do desenvolvimento contribuem de forma importante para o risco de desenvolver obesidade.(5)
Estudos de Bouchard et al, com 12 pares de gêmeos monozigóticos submetidos a mesma dieta de 1000 Kcal/dia por 84 dias, mostraram que o aumento de peso entre todos variou de 4,3 a 13,3 Kg, mas entre os pares a variação foi muito pequena, concluindo que a influência genética no ganho de peso foi determinante. Individualmente, não podemos esquecer, que a maneira como os genes serão expressos depende fundamentalmente de fatores ambientais.

Apesar do avanço científico, o conhecimento sobre os mecanismos responsáveis pela resistência à eliminação da gordura uma vez instalada a obesidade, ainda não são explicados. Novas descobertas nessa área proporcionarão o avanço na prevenção e tratamento da doença.

Bibliografia
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2. Mayer J. Some Aspects of the Problem of Regulation of Food Intake and Obesity. NEJM 1966; 31: 722 – 731.
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